5月21日，北京大学第六医院岳伟华教授课题组与武汉大学人民医院刘忠纯教授、河北省精神卫生中心张云淑教授和重庆医科大学隶属第一医院况利教授团队团结天下17家分中心在柳叶刀子刊《eBioMedicine》揭晓题为 “Dose adjustment of paroxetine based on CYP2D6 activity score inferred metabolizer status in Chinese Han patients with depressive or anxiety disorders: a prospective study and cross-ethnic meta-analysis” 的研究论文 。 本研究通过前瞻性行列研究和跨种族meta剖析，首次在中国汉族抑郁障碍和焦虑障碍患者中探讨了基于CYP2D6活性评分的帕罗西汀精准给药战略 。研究发明，基于CYP2D6活性评分推断的CYP2D6酶的代谢状态显著影响了帕罗西汀的稳态血药浓度、疗效和不良反应，且性别和种族也是主要的影响因素，为帕罗西汀的精准用药提供了主要的科学依据，有助于改善中国汉族抑郁障碍和焦虑障碍患者的治疗效果和清静性 。本研究是抑郁和焦虑障碍改善精准医学同盟(Precision Medicine to Enhance Depression and Anxiety Outcome, PMEDA)的主要研究效果 。
抑郁障碍和焦虑障碍在全球规模内是导致残疾和疾病肩负增添的主要精神疾病，严重影响患者的一样平常生涯和社会功效，极大地降低了患者的生涯质量 。只管在临床实践中，帕罗西汀等抗抑郁药物已经被普遍使用，但患者对这些药物的反应保存显著的个体差别 。CYP2D6酶是细胞色素P450酶家族中的一个主要成员，认真代谢帕罗西汀在内的多种药物 。某些个体由于携带CYP2D6基因的遗传变异，体现为CYP2D6快速代谢型或慢代谢型，这可能导致药物在体内的浓度缺乏或过高，从而影响治疗效果或增添爆发不良反应的危害 。因此，深入研究CYP2D6基因多态性与帕罗西汀疗效及清静性之间的关系，关于实现精准医疗、提高治疗效果和镌汰不良反应具有主要意义 。
图1 PMEDA研究看法图
本研究为一项为期8周的多中心、帕罗西汀单药治疗的前瞻性行列研究(PMEDA 研究)，共纳入921名重性抑郁障碍、普遍性焦虑障碍和恐慌障碍的患者 。凭证CYP2D6基因分型效果盘算CYP2D6活性评分，并据此将患者分为四种CYP2D6代谢型：慢代谢型(PMs)、中心代谢型(IMs)、普遍代谢型(EMs)和超快代谢型(UMs) 。研究效果显示，CYP2D6代谢表型（包括活性评分和代谢型）与帕罗西汀的稳态血药浓度显著相关 。详细来说，相较于普遍代谢型，慢代谢型、中心代谢型和超快代谢型的帕罗西汀稳态血药浓度划分为其2.50倍、1.12倍和0.39倍 。其中慢代谢型/超快代谢型和普遍代谢型的差别具有统计学意义 。进一步的亚组剖析展现了该相关性在性别间保存差别 。在女性患者中，中心代谢型/快速代谢型与普遍代谢型的帕罗西汀稳态浓度差别具有统计学意义，然而在男性患者亚组中并未发明显著差别 。
表 CYP2D6代谢表型与帕罗西汀对数转换稳态浓度的关联
本研究进一步发明，在重性抑郁障碍患者中，相较于普遍代谢型，超快代谢型在接受帕罗西汀治疗4周后的治疗效果较差 。详细来说，在控制了年岁和性别等协变量后，这种效应泛起出一定的趋势 (标准化β = ?0.93, SE = 0.50, P = 0.07)；当进一步控制了病程、基线严重水平、药物剂量和合并用药情形等协变量后，这种效应抵达了统计学显著性 (标准化β = ?0.98, SE = 0.50, P = 0.049) 。通过限制性立方样条(RCS)回归剖析，研究发明CYP2D6活性评分与药物不良反应的爆发危害之间保存潜在非线性关联(图2) 。效果显示，在活性评分的低值区域(即<1.63，包括慢代谢型、中心代谢型和部分普遍代谢型)，随着活性评分的降低，不良反应的爆发危害增添；然而，在活性评分的高值区域(即≥ 1.63，包括超快代谢型和部分普遍代谢型)，这种关联变得不显着 。
图2 ?CYP2D6活性评分与药物不良反应爆发危害的关联
别的，研究团队接纳了基因分型手艺来确定患者CYP2D6基因的拷贝数 。研究发明，控制了预先界说的混杂因素之后，CYP2D6基因拷贝数缺失携带者的帕罗西汀稳态浓度为正 ？奖词叩1.53倍 (指数化β = 1.53, 95% CI: 1.26-1.85, P < 0.001) 。别的，CYP2D6基因拷贝数缺失携带者在8周帕罗西汀治疗后的症状改善水平更大（汇总标准化β = 0.21, 95% CI: 0.01-0.41, P = 0.04, I2 < 0.01） 。
别的，研究团队致力于在中国人群中，界定帕罗西汀治疗抑郁障碍和焦虑障碍的治疗参考规模(Therapeutic Reference Range, TRR)，目的是让临床医生能够依据患者的血药浓度来调解剂量，以提高疗效和降低不良反应 。通过受试者事情特征曲线(ROC)剖析，研究确定了区分治疗应答者与非应答者或有/无不良反应的血药浓度最佳临界值(图3) 。效果显示，关于抑郁障碍和焦虑障碍患者来说，帕罗西汀的TRR为31.95–79.65 ng/ml 。特殊地，关于抑郁障碍患者，TRR被细化为31.55-52.5 ng/ml 。与未处于TRR的患者相比，处于TRR的患者展现出更高的治疗应答率和更低的不良反应爆发率 。
图3 中国汉族人群中抑郁和焦虑障碍患者的治疗参考规模 。
随后，本研究开展了跨种族meta剖析以进一步确定在PMEDA研究中的发明 。同时，凭证差别CYP2D6代谢型的帕罗西汀药代动力学参数差别来盘算剂量调解比例 。效果显示，建议凭证CYP2D6代谢型为患者举行剂量调解，关于快速代谢型建议增添药物剂量，而关于慢代谢型和中心代谢型建议镌汰药物剂量（图4a），同时需要思量性别因素 。别的，使用跨种族的meta剖析效果，本研究为东亚和非东亚人群提供了差别化的剂量调解计划（图4b） 。
图4 基于差别CYP2D6代谢型的帕罗西汀剂量调解战略
综上所述，这项研究的揭晓为临床医生提供了基于CYP2D6代谢型举行帕罗西汀剂量调解的科学依据，有助于改善中国汉族患者的治疗效果和清静性 。同时，研究效果有助于推动个性化药物治疗的生长，增进精准医疗在精神科领域的应用 。本研究配合第一作者为北京大学第六医院博士生廖云丹和孙玉涛医生，最后通讯作者为北京大学第六医院岳伟华教授，武汉大学人民医院刘忠纯教授、河北省精神卫生中心张云淑教授和重庆医科大学隶属第一医院况利教授为本研究的配合通讯作者 。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105165
参考文献：Liao Y, Sun Y, Guo J, Kang Z, Sun Y, Zhang Y, He J, Huang C, Sun X, Zhang JM, Wang J, Wang HN, Chen ZY, Wang K, Pan J, Ni AH, Weng S, Wang A, Cao C, Sun L, Zhang Y, Kuang L, Zhang Y, Liu Z, Yue W; Precision Medicine to Enhance Depression and Anxiety Outcome Consortium. Dose adjustment of paroxetine based on CYP2D6 activity score inferred metabolizer status in Chinese Han patients with depressive or anxiety disorders: a prospective study and cross-ethnic meta-analysis. EBioMedicine. 2024 Jun;104:105165. doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105165. Epub 2024 May 21. PMID: 38776596; PMCID: PMC11141156.
(北京大学第六医院）